롱코비드 증후군과 부신 기능

코비드 감염 후 부신 기능의 손상이 있을 수 있는가에 대한 네이처 리뷰를 요약해 봅시다. 아래 연구를 기반으로 정리해 보았습니다.

 

급성기 SARS-CoV-2 감염 후 약 20%의 환자가 하나 이상의 합병증을 보고하며, 특히 정신적 또는 육체적 스트레스가 있을 때 두드러집니다. 이러한 합병증에는 극심한 만성 피로, 숨가쁨, 수면 이상, 두통, 뇌 안개, 관절통, 메스꺼움, 기침, 복통 등이 포함됩니다. 증상이 최초 감염 후 4주 이상 지속되고 다른 알려진 질병에 기인할 수 없는 경우, 이를 롱코비드로 설명합니다. 롱코비드와 만성 부신 기능 부전의 임상 증상을 비교할 때 두 질환이 겹치는 것을 볼 수 있으며, 이는 롱코비드가 어떤 형태의 부신 기능 장애와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 여기에서는 롱코비드에서 부신의 역할에 대해 설명합니다. 

SARS-CoV-2는 부신 세포를 표적으로 삼나요?

부신에 대한 박테리아 및 바이러스 침입은 매우 흔하며, 특정 감염은 부신 손상을 유발할 수 있습니다. 부신 기능 부전은 수막구균 패혈증, 결핵성 부신염, 기회감염 환자에게서 자주 발견됩니다. 이러한 감염은 양측 부신 출혈의 위험 증가와 면역 세포 침윤에 의한 염증과 관련이 있습니다. 또한 여러 병원체 유래 독소가 부신피질 세포 기능에 직접적으로 영향을 미칠 수 있습니다.
부신피질 세포가 발현하는 통행료 유사 수용체와 결합하여 부신피질 세포 기능에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, 부신피질 세포는 세포 내 바이러스 복제의 결과로 프로그램된 세포 사멸 또는 괴사 세포 사멸을 겪을 수 있습니다.

SARS-CoV-2의 표적이 되려면 세포가 안지오텐신 전환 효소 2를 발현해야 하며, 이는 바이러스 스파이크 단백질이 세포 표면에 직접 결합할 수 있게 합니다. 또한 감수성 세포는 막단백질분해효소 세린 2 또는 퓨린과 같이 바이러스 내재화에 필요한 공동 수용체를 발현해야 합니다. 여러 보고서에서 부신에서 이러한 수용체가 발현되는 것을 확인했습니다. 또한 이러한 보고는 SARS-CoV-2가 인간 부신피질 세포를 표적으로 할 뿐만 아니라 이 세포에서 활발하게 복제할 수 있다는 증거를 제공했습니다. 예를 들어, COVID-19 중증 감염으로 사망한 환자에게서 얻은 부신의 45%에서 SARS-CoV-2 RNA와 단백질이 검출되었습니다. 흥미롭게도 부신 내피 세포에서도 SARS-CoV-2가 검출되었습니다. 그러나 활성 복제에 대한 증거는 발견되지 않았으며, 이는 부신 혈관계를 통해 SARS-CoV-2가 수동적으로 전염된다는 것을 나타냅니다. 또한 SARS-CoV-2 감염은 인간 부신피질 세포에서 염증 증가 및 프로그램된 세포 사멸 경로의 활성화와 관련이 있었습니다.

부신의 조직 병리학 적 분석 결과 부신 실질과 부신 주변 지방 조직에서 림프구 침윤이 빈번하고 (환자의 90 %에서) 부신 혈관의 염증 (내피 염)이 뚜렷한 것으로 나타났습니다. 그러나 조직학적 연구에서는 부신 피질 세포의 광범위한 변성을 발견하지 못하여 완전한 기능 부전으로 이어질 수있는 부신 기능 부전을 발견하지 못했습니다. 따라서 바이러스 감염에 대한 부신의 높은 취약성이 반드시 임상적으로 관련된 부신 기능 부전의 증상으로 이어진다는 증거는 없습니다.

 

COVID-19와 부신 기능 부전

COVID-19는 혈관 질환으로 널리 알려져 있으며, COVID-19 환자의 약 30%에서 정맥 혈전색전성 응고병증이 발생합니다. SARS-CoV-2 감염으로 인한 세포 손상이 부신 기능 부전으로 이어지지는 않지만, COVID-19 관련 출혈과 경색은 부신 기능 부전으로 이어질 수 있습니다. 흥미롭게도 COVID-19 환자의 부검에서 얻은 조직을 분석한 조직 병리학 연구에서 부신 모세혈관에서 섬유소와 미세 혈전 침착이 발견되었습니다. 부신의 풍부한 혈관과 혈류는 부신이 혈관 손상에 취약하다는 것을 보여줍니다. 실제로 부신은 크기에서 예상되는 혈류량의 거의 10배에 달하는 혈류를 받을 수 있습니다. 따라서 COVID-19 환자 및 중증 폐렴이 의심되는 환자의 일상적인 컴퓨터 단층 촬영 검사에서 일측성 및 양측성 급성 부신 경색이 자주 발견됩니다.

COVID-19와 관련된 부신 기능 부전을 설명하는 문헌에는 최소 12건의 사례 연구와 9건의 전향적 사례 시리즈가 있습니다. 이러한 연구에 따르면 부신 출혈과 경색은 중증 COVID-19 환자뿐만 아니라 경증 환자에서도 발생할 수 있다고 보고했습니다. 또한 기존 부신 질환이나 애디슨병은 SARS-CoV-2 감염으로 악화될 수 있습니다. 결론적으로, COVID-19로 인한 부신 혈관 손상은 합병증으로 발전하여 부신 기능 부전으로 이어질 수 있으며 잠재적으로 생명을 위협하는 결과를 초래할 수 있습니다.

COVID-19는 중증 질환 관련 코르티코스테로이드 기능 부전( critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI)으로 알려진 가역적 부신 기능 장애를 유발할 수 있습니다. CIRCI에서는 글루코코르티코이드 작용이 세포 염증을 조절하기에 불충분합니다. 시상하부-뇌하수체-부신 축의 조절 장애, 코르티솔 대사 감소 또는 글루코코르티코이드 수용체 알파 조직 저항성 등 여러 요인이 COVID-19 환자의 CIRCI 발병에 기여할 수 있습니다. 아침 코르티솔 수치(<10 µg/dl) 또는 부신피질자극호르몬(ACTH) 자극에 대한 코르티솔 증가(<9 µg/dl)를 기준으로 경증 또는 중증 COVID-19 환자의 CIRCI 빈도는 4.4-32.0%8로 밝혀졌습니다. 대부분의 연구에서 급성 COVID-19 환자의 부신 코르티솔 수치가 적절하다고 보고했지만, 특히 부신 기능 부전의 증상이 코르티솔 대사 감소로 인해 지연되거나 가려질 수 있으므로 부신 기능 부전을 배제할 수 없습니다.

따라서 부신 기능 부전은 COVID-19 급성기 이후 몇 주 후에 발생할 수 있습니다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 부신 기능 부전이 늦게 발병하는 것은 시상하부-뇌하수체-부신 축의 지속적인 조절 장애, 거대세포 바이러스와 같은 잠복 바이러스 감염의 재활성화 또는 부신피질 세포 기능 조절에 관여하는 주요 요인에 대한 자가면역 반응의 직접적인 결과일 수 있습니다. 이 가설에 따라 SARS-CoV-2 펩티드와 인간 부신피질자극호르몬 사이에는 높은 분자적 유사성이 있는 것으로 추정되고 있습니다. 현재 이 주장을 뒷받침하는 임상 증거는 충분하지 않지만, COVID-19에 오래 걸린 환자에서 높은 역가의 항-ACTH 항체가 발견되어 COVID-19 감염과 관련된 부신피질자극호르몬 장애의 잠재적 병태생리학적 메커니즘을 시사합니다(참조.9). 또한, 고용량의 글루코코르티코이드(덱사메타손)로 COVID-19를 치료한 후 이차 부신 기능 부전을 고려해야 합니다.

 

부신 기능 장애 배제하기

초기 보고에 따르면 코로나19를 오래 앓은 환자에게서 부신 기능 장애가 발견되지 않았습니다. 실제로 COVID-19에서 회복되어 중간 용량의 덱사메타손(10일간 매일 6mg)으로 치료받은 환자에서 ACTH 검사에 대한 정상적인 부신 반응이 발견되었습니다. 그러나 ACTH 검사에 일반적으로 사용되는 고용량의 ACTH 모방체(시낙텐 250 µg)는 무증상 형태의 부신 조절 장애를 배제할 수 없기 때문에 경미한 부신 기능 부전은 발견되지 않았을 수 있습니다. 또한, 많은 수의 COVID-19 환자(2,000명 이상)를 대상으로 한 자체 임상 경험에 따르면 COVID-19에서 회복된 환자 중 최대 30%가 6주 이상 장기간 글루코코르티코이드 치료를 받았을 수 있습니다. 이러한 광범위한 스테로이드 사용은 대부분의 환자에서 이차 부신 기능 부전을 초래합니다. 이차 부신 기능 부전 검출을 위한 진단 도구로서 ACTH 검사는 코르티코트로핀 방출 호르몬 검사보다 정확도가 떨어지므로 이러한 환자는 이차 부신 기능 부전을 배제하기 위해 코르티코트로핀 방출 호르몬으로 자극을 받아야 합니다. 특히 3차 및 2차 병원에서 1차 병원으로 퇴원한 후 글루코코르티코이드 치료를 적절히 줄이지 못한 환자에서 더욱 그렇습니다. 저희 클리닉에서는 장기간의 글루코코르티코이드 사용의 갑작스러운 중단으로 인해 증상이 일시적으로 유발되어 실제로는 장기간의 COVID와 유사한 증상을 보이는 많은 환자를 보았습니다.

종합하면, COVID-19 환자의 부신 기능 부전은 혈관 손상, 바이러스 복제, 염증 요인, 장기 스테로이드 대체제의 부적절한 감량 등 다양한 메커니즘을 통해 유발될 수 있습니다. 장기 COVID-19에서 부신의 역할과 저용량 글루코코르티코이드 대체의 잠재적 이점을 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

결론적으로, SARS-CoV-2는 부신을 표적으로 하며 일부 환자에서 부신 기능 부전을 일으킬 수 있습니다. 또한 COVID-19 환자 중 상당수가 장기간 글루코코르티코이드 치료를 받았으므로 모든 COVID-19 및 장기 COVID-19 환자에서 부신 기능 부전을 고려하고 신중하게 배제해야 한다고 생각합니다.